Hepatocitul are un rol fundamental în procesele metabolice de sinteză, degradare şi depozitare a substanţelor energetice şi plastice, în metabolismul carbohidraţilor (gluconeogeneza, glicogenoliza, glicogeneza), a proteinelor, lipidelor, a vitaminelor, apei şi electroliţilor.
Diabetul zaharat este o complicaţie cunoscută a tuturor bolilor hepatice, în special în stadiile avansate. Totuşi, numeroase studii clinice şi experimentale sugerează un rol direct al virusului hepatitic C în metabolismul glucozei. Prima observaţie că pacienţii cirotici cu hepatită cronică cu virus C (HVC) ar prezenta DZT2 mai frecvent decât pacienţii cu ciroză de altă origine, a venit de la Allison şi colaboratorii în 1994.
În ultimii 5 ani la nivel european s-au desfasurat peste 260 studii epidemiologice axate pe afectarea hepatică cronică. Ciroza hepatică este responsabilă de peste 70.000 decese/an, cancerul hepatic este responsabil de peste 47.000 decese/an. Prevalenţa hepatitei cronice cu virus B este de 0,5-0,7%, a hepatitei cronice cu virus C variază între 0,13-3,26% iar a stetohepatitei nonalcoolice de 2-44% din populaţia Europei.
Infecţia cu virus C este o cauză majoră de hepatită cronică, afectând aproximativ 3% din populaţia globului (1,2). Prevalenţa diabetului zaharat tip 2 (DZT2) printre indivizii din ţările dezvoltate se ridică de la 2% la 9,4%, atingând 13,4% în Statele Unite, la adulţii cu vârste cuprinse între 40 şi 74 ani (3).
Această legatură este susţinută de numeroase studii clinice şi epidemiologice şi reprezintă o importantă problemă de sănătate publică. Patogeneza DZ asociat evoluţiei HVC este un subiect de actualitate.
Prevalenţa anticorpilor anti – HCV la pacienţii diabetici se situează între 1,78 şi 12,1% (4,5,6,7,8,9). Câteva studii epidemiologice au găsit o prevalenţă mai mare a anticorpilor anti – HCV la pacienţii cu diabet zaharat decât în populaţia generală. Într-un studiu clinic desfăşurat în România, la pacienţii cu HVC, prevalenţa tulburărilor de glicoreglare a fost de 28,86% şi a diabetului zaharat de 6,25% (10).
NHANES III a arătat că la persoanele peste 40 de ani cu infecţie HCV, probabilitatea de a avea diabet zaharat era de trei ori mai mare comparativ cu cei neinfectaţi. Nu au fost publicate studii care să relateze o asociere între diabetul zaharat tip 1 şi infecţia cronică cu virusul hepatitic C. Mai mult, infecţia cu virus hepatitic B nu a crescut riscul pentru diabet zaharat tip 2.
Dintre mecanismele care stau la baza corelaţiei între diabetul zaharat şi HVC se pot menţiona:
• insulinorezistenţa şi disfuncţia β-celulară - elementele fiziopatologice principale în apariţia diabetului zaharat tip 2 (DZT2).
• steatoza hepatică;
• inflamaţia şi citokinele proinflamatorii;
• distrugerea autoimună a celulelor β-pancreatice;
• supraîncărcarea cu fier, etc.
Vârsta, obezitatea, istoricul familial, originea afro-americană şi coinfecţia HIV sunt cei mai recunoscuţi factori care influenţează asocierea apariţiei diabetului zaharat la pacienţii cu HCV (11,12,13,14).
În studiile recente, o reexaminare la 9 ani a pacienţilor a arătat că infecţia cu HCV în antecedente a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea diabetului zaharat la cei în vârstă, sau cu un IMC ridicat, cu un hazard relativ de 11,58 (95%CI 1,39-96,6).
Alţi factori de risc pentru dezvoltarea diabetului zaharat la pacienţii cu HCV sunt reprezentaţi de: antecedentele heredocolaterale de diabet, rasa neagră, dar nu şi de auto-anticorpii caracteristici DZ tip 1; deci, se poate spune că HCV se asociază cu apariţia DZ tip 2, la pacienţii cu predispoziţie genetică (15,16,17).
Pacienţii cu HCV care au dezvoltat diabetul zaharat au avut o afectare hepatică mai severă, conform gradului de citoliză hepatică, cât şi rezultatelor biopsiei.
Mai mult, sensibilitatea la insulină la pacienţii non-diabetici cu HCV prezintă corelaţii semnificative cu aspartat aminotransferaza serică, cu activitatea histologică şi cu gradul fibrozei.
Un studiu clinic recent publicat, realizat la pacienţii cu HCV a confirmat faptul că rezistenţa la insulină a fost un predictor independent al gradului de fibroză (31).
Terapia cu interferon este adesea citată ca având un rol important în dezvoltarea diabetului zaharat la pacienţii cu HCV. Totuşi, această asociere este rară şi puţinele cazuri care au determinat apariţia DZ în urma terapiei cu interferon au avut ca rezultat DZ tip 1, alături de alte manifestări autoimune induse de interferon.
Atât în infecţia cronică cu virus B şi C, cât şi la consumatorii cronici de alcool, reprezintă cauze importante de ciroză hepatică.
În anul 2011 au fost analizate retrospectiv datele pacienţilor internaţi în Institutul Naţional de Diabet Nutriţie şi Boli Metabolice Prof. N. Paulescu (6668 pacienţi). Prevalenţa hepatitei C la pacienţii internaţi cu diabet zaharat a fost 2.9% (195 pacienţi). 1.5% din pacienţi au prezentat hepatită B (101 pacienţi). Ciroza hepatică a fost prezentă la 2.65% din pacienţi cele mai frecvente cauze fiind hepatita cronică cu virus C, hepatita cronică cu virus B, hepatopatia alcoolică. Aceste rezultate au indicat ca afecţiunile hepatice la pacienţii diabetici sunt subdiagnosticate şi se impun măsuri active de screening la fiecare vizită medicală ( ).
Hepatocarcinomul (HCC) este un cancer relativ răspândit în lume, situându-se pe locul 5 ca incidenţă, cu 500.000 până la 1.000.000 de cazuri noi/an ( ). HCC reprezintă mai mult de 5% din toate cancerele la nivel mondial (20).
Ultimele decenii au arătat o creştere a incidenţei HCC în ţările dezvoltate, în legătură cu creşterea frecvenţei infecţiei cu virusul hepatitei C.
Obezitatea, DZ tip 2 şi insulinorezistenţa sunt factori importanţi de risc. Evolutiv, HCC în aceste situaţii reprezintă stadiul terminal al steato-hepatitei non alcoolice non-virale, la rândul său consecinţa obezităţii. Steatohepatita este prezentă în 90% din cazurile de obezitate şi poate asocia şi alte caracteristici ale sindromului metabolic: DZ tip 2, dislipidemie, HTA. Insulinorezistenţa este elementul fiziopatologic de bază al încărcării grase a ficatului. Pe acest fond apariţia fibrozei severe are 3 factori predictivi independenţi: obezitatea, prezenţa DZ şi vârsta înaintată. HCC care apare pe fond de ciroză criptogenetică are incidenţă crescută a sindromului metabolic comparativ cu HCC dezvoltat la pacienţii cu ciroză hepatică de altă etiologie.
Concluzii
Patologia metabolică este frecvent întâlnită la pacienţii cu afecţiuni hepatice, necesită o abordare complexă şi multidisciplinară iar studiile derulate în acest domeniu pot constitui un bun punct de plecare pentru o serie de cercetări viitoare legate de influenţa unei game largi de factori metabolici, dintre care face parte şi hiperglicemia, asupra leziunilor de fibroză hepatică întâlnite la pacienţii cu fibroză hepatică de etiologie virală şi/sau metabolică.
Asist. Univ. Dr. Emilia Rusu,
Prof. Univ. Dr. Gabriela Radulian,
UMF Carol Davila Bucureşti
Bibliografie:
World Health Organization and Viral Hepatitus Prevention Board. Global surveillance and control of hepatitis C: Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. J Viral Hepat 1999; 6:35 –47.
W Ray Kim. Global epidemiology and burden of hepatitis C. Microbes Infect 2000; 4:1219 –1225.
King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21:1414 –1431. Mason AL, Lau JY, Hoang N, Qian K, Alexander GJ, Xu L, Guo L, Jacob S, Regenstein FG, Zimmerman R, Everhart JE, Wasserfall C, Maclaren NK, Perrillo RP. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 29 : 328 –333.
Rudoni S, Petit JM, Bour JB, Aho LS, Castaneda A, Vaillant G, Verges B, Brun JM. HCV infection and diabetes mellitus: influence of the use of finger stick devices on nosocomial transmission. Diabetes Metab 1999; 25 : 502 –505.
Simó R, Hernández C, Genescà J, Jardí R, Mesa J. High prevalence of hepatitis C virus infection in diabetic patients. Diabetes Care 1996; 19 : 998 –1000.
Gray H, Wreghitt T, Stratton IM, Alexander GJ, Turner RC, O’Rahilly S. High prevalence of hepatitis C infection in Afro-Caribbean patients with type 2 diabetes and abnormal liver function test. Diabet Med 1995; 12 : 244 –249.
Özyilkan E, Erbas T, Simsek H, Telatar F, Kayhan B, Telatar H. Increased prevalence of hepatitis C virus antibodies in patients with diabetes mellitus. J Intern Med 1994; 235 : 283 –284.
Sotiropoulos A, Peppas TA, Skliros E, Apostolou O, Kotsini V, Pappas SI. Low prevalence of hepatitis C virus infection in Greek diabetic patients. Diabet Med 1999; 16:250 –252.
Rusu E, Radulian G, Rusu F, Dragomir AD, Enache G, Jinga M, Stoica V, Cheta DM. Intoleranta la glucoza la pacientii cu hepatita cronica cu virus C. Romanian Journal of Diabetes Nutrition and Metabolic Diseases 2010; 17:2 (suppl 1):44.
Butt AA, Fultz SL, Kwoh CK, Kelley D, Skanderson M, Justice AC. Risk of diabetes in HIV infected veterans pre- and post-HAART and the role of HCV coinfection. Hepatology 2004; 40: 115 –119.
Thuluvath PJ, John PR. Association between hepatitis C, diabetes mellitus, and race: a case-control study. Am J Gastroenterol 2003; 98:438-441.
Mehta SH, Moore RD, Thomas DL, Chaisson RE, Sulkowski MS. The effect of HAART and HCV infection on the developement of hyperglycemia among HIV-infected persons. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33 : 577-584.
Mehta SH, Brancati FL, Strathdee SA, Pankow JS, Netski D, Coresh J, Szklo M, Thomas DL. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes. Hepatology 2003; 38: 50 –56.
Knobler H, Schihmanter R, Zifroni A, Fenakel G, Schattner A. Increased risk of type 2 diabetes mellitus in non-cirrhotic patients with hepatitis C. Mayo Clin Proc 2000; 75:355–9.
Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259:87–91.
Lang CH, Dobrescu C, Bagby GJ. Tumor necrosis factor impairs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose uptake. Endocrinology 1992; 130:43–52.
Rusu E, Jinga J, Ateia S, Rusu F, Enache G, Nan R, Dragut R, Sima I, Radulian G. Complicațiile gastrointestinale ale diabetului zaharat. Jurnalul Roman de Diabet, Nutritie si Boli Metabolice 2011; 18 (Suppl1)
Acalovschi Monica, Sporea I: Cancerul hepatocelular. Gastroenterologie şi Hepatologie. Actualităţi 2003, Ed. Medicală Bucureşti 2003: 795-823
Grigorescu M. Tumorile hepatice maligne primitive. Tratat de Hepatologie. Sub redacţia Grigorescu M, Ed. Medicală Naţională Bucureşti 2004: 778-812
