- Căi de optimizare a rezultatelor terapeutice -
Introducere
Durerea este, după astenie, cel mai frecvent simptom întâlnit la pacienţii cu cancere avansate. 70-90% dintre pacienţii cu cancere avansate prezintă durere necesitând tratament opioid. Dintre toate simptomele, durerea şi, în mod special, cea severă este poate cel mai frecvent asociată cu cancerul şi generează cel mai mare distress (suferinţă) pentru pacienţi şi familiile lor. De aceea, managementul durerii cronice neoplazice are o importanţă majoră în ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor cu cancer.
Aplicarea în practică a principiilor de tratament descrise de scara OMS permite un control al durerii la mai mult de 90% dintre pacienţi3. Deşi este introdusă încă din 1980, simplă şi uşor de aplicat, scara OMS a cunoscut în România două obstacole majore în aplicare: legislaţia opioidă, extrem de restrictivă până de curând şi, legat intim de aceasta, importante deficite educaţionale privind terapia durerii. Din fericire, de aproximativ 4 ani a intrat în vigoare noua legislaţie opioidă, care permite un tratament modern al durerii. De la acel moment, a început un efort educaţional important pentru a schimba percepţia medicilor asupra tratamentului cu opioide, alterată de peste 30 ani de restricţii, care au dus la opioidofobie. Spre exemplu, de cursurile privind utilizarea si prescrierea opioidelor au beneficiat până acum peste 3500 de medici de diferite specialităţi, potrivit dr. Daniela Moşoiu, preşedintele Asociaţiei Naţionale de Îngrijire Paliativă. Dar mai sunt multe lucruri de făcut şi progresele vor fi lente, deoarece e nevoie atât de educaţie cât şi, mai ales, de schimbarea unei mentalităţi, ceea ce necesită timp.
Ghidul de tratament al durerii cronice din cancer
Un pas înainte a fost deja făcut în 2008, când Casa Naţională de Asigurări de Sănătate a adoptat ghidul de tratament al durerii cronice din cancer. Acesta conţine principiile generale de tratament, bazate pe scara de analgezie OMS. În cele ce urmează, vom puncta aspectele esenţiale ale acestui ghid.
Evaluarea atentă a durerii, pentru a determina tipul şi intensitatea acesteia, cu toate dimensiunile acesteia (fizică, funcţională, psihosocială şi spirituală, pe scurt evaluarea durerii totale), este prima etapă, fără de care nu putem discuta despre un tratament eficient. Evaluarea trebuie efectuată în dinamică, folosind un instrument simplu, cum ar fi scala numerică sau cea analog-vizuală.
Pentru a se utiliza eficient scara analgezică OMS, analgezicele trebuie selectate în funcţie de evaluarea iniţială, iar doza trebuie titrată potrivit concluziilor reevaluării regulate a răspunsului la tratament. Tratamentul antialgic trebuie să înceapă cu medicamentele de pe treapta scării analgezice OMS (fig. 2) corespunzătoare severităţii durerii. Medicaţia analgezică pentru o durere continuă trebuie prescrisă regulat şi profilactic, nu „la nevoie”.
Pacienţii cu durere uşoară (treapta I după OMS, corespunzătoare unei intensităţi a durerii, evaluate pe scara VAS, de 1-3) trebuie trataţi cu analgezice neopioide - antiinflamatoare nesteriodiene sau paracetamol. Alegerea preparatului trebuie individualizată, dar nu trebuie uitat că doza antialgică de paracetamol este de 4-6 g/zi. În caz de efecte secundare gastrointestinale sub tratament cu un antiinflamator nesteriodian, în cazul în care este necesară continuarea tratamentului, se va asocia omeprazol 20 mg/zi.
Pacienţii cu durere uşoară până la moderată (treapta II după OMS, corespunzătoare unei intensităţi a durerii de 4-6) trebuie trataţi cu un opioid slab (codeină, dihidrocodeină sau tramadol), la care se poate adăuga, în majoritatea cazurilor (durere parţial opioid-responsivă, cum ar fi durerea exteroceptivă somatică), un antialgic de treapta I OMS (paracetamol sau un antiinflamator nesteriodian). Dacă efectul opiodului de treaptă II la doză optimă nu este adecvat, acesta nu va fi schimbat pe un alt opioid slab, ci se va avansa pe treapta III a scării analgezice.
Pacienţii cu durere moderată până la severă (treapta III după OMS, corespunzătoare unei intensităţi a durerii de 7-10) trebuie trataţi cu un opioid puternic. În România sunt disponibile din această clasă morfina, oxycodona, metadona şi fentanylul. Morfina, administrată de preferat pe cale orală, este opioidul de primă alegere pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la severă la pacienţii cu cancer. Titrarea iniţială a dozei de antialgic major se efectuează preferabil cu preparate de morfină orală cu eliberare imediată (în România singurul disponibil la ora actuală este preparatul Sevredol, cu dozele de 10, respectiv 20 mg); se va începe cu 5-10 mg la 4-6 ore dacă nu există contraindicaţii (în special insuficienţă renală). Odată ce controlul durerii este obţinut cu preparate de morfină cu eliberare imediată, trebuie luată în considerare conversia la aceeaşi doză de morfină, administrată sub formă de preparate cu eliberare controlată, sau conversia la doza echianalgezică dintr-un opioid alternativ (în caz de efecte secundare intolerabile la morfină). Toţi pacienţii trataţi cu opioide pentru durere moderată până la severă trebuie să aibă acces la analgezie pentru durerea incidentă (breakthrough), cel mai frecvent sub forma preparatelor de morfină cu eliberare imediată. Doza trebuie să fie de 1/6 din doza totală zilnică de morfină orală şi poate fi administrată oricând, asociat analgeziei regulate, dacă pacientul are durere.
La toţi pacienţii trataţi cu opioide trebuie prescris un tratament profilactic regulat cu laxative, care trebuie să combine un laxativ stimulant cu unul de înmuiere. Pe toate treptele scării OMS se pot asocia sau nu coanalgetice, în funcţie de situaţie. La pacienţii cu durere neuropată trebuie asociat un antidepresiv (preferabil triciclic) şi/sau un anticonvulsivant (preferabil gabapentin sau carbamazepină).
Alegerea terapiei opioide adecvate
În oncologie asistăm, în ultima perioadă, la schimbarea concepţiei de tratament, de la uniformizare (”one-size-fits-all”) la personalizare (”personalized oncology”). Ca şi alte tipuri de terapie, şi tratamentul opioid trebuie individualizat. Factorii care trebuie luaţi în considerare în personalizarea schemei de tratament sunt: eficienţa terapeutică, profilul de reacţii adverse, calea de administrare şi, nu în ultimul rând, preferinţa pacientului. Din acest punct de vedere, opioidul ideal ar trebui să fie cât mai potent, fără reacţii adverse sau cu un minim de efecte de secundare, calea de administrare să fie cât mai simplă şi facilă, iar pacienţii să-l prefere.
În cele ce urmează, vom analiza comparativ fentanylul şi morfina utilizând cele 4 criterii descrise mai sus. Opioidele mai puternice sunt mai sigure, deoarece, la doze echianalgezice, mai puţine molecule nelegate se leagă de siturile responsabile de depresia respiratorie şi de alte efecte adverse. Potenţa fentanylului este de 70-100 ori mare decât a morfinei şi, ca urmare, fentanylul are o margine de siguranţă mai mare comparativ cu morfina. Marginea de siguranţă largă, durata de acţiune relativ scurtă şi depresia respiratorie minimă la dozele analgezice l-au facut analgeticul de elecţie pentru anestezie.
Pe de altă parte, în tratamentul durerii cronice aceste proprietăţi l-ar face atractiv dacă există posibilitatea de a se asigura concentraţii terapeutice relativ constante. Iar acest lucru poate fi realizat pe două căi: prin perfuzie continuă sau prin administrare prin sistem transdermic. Liposolubilitatea fentanylului este cea mai mare dintre agoniştii receptorilor opioizi miu disponibili acum pe piaţă, iar a morfinei cea mai mică. Deoarece timpul de înjumătăţire (T1/2) şi, respectiv, afinitatea pentru receptorii miu sunt relativ similare, diferenţa de comportament şi potenţă între cele două opioide este guvernată doar de diferenţele de liposolubilitate5. Datorită liposolubilităţii foarte mari, fentanylul străbate extrem de uşor bariera hemato-encefalică în ambele sensuri, ceea ce determină debutul rapid al acţiunii şi durata scurtă a efectului. În plus, tot datorită liposolubilităţii înalte, fentanylul are abilitatea de a trece barierele celulare şi a ajunge în capilarele sangvine, ceea ce îl face potrivit atât pentru calea de administrare transcutanată, cât şi pentru calea orală transmucoasă. Calea transdermică este potrivită pentru asigurarea prin plasturi a unei concentraţii relativ constante de fentanyl şi este, în acelaşi timp, facilă pentru pacient (doar un plasture aplicat la 72 ore), ceea ce măreşte complianţa, în timp ce calea orală transmucoasă este foarte accesibilă pentru tratamentul durerii incidente (breakthrough) prin debutul rapid al acţiunii şi simplitate.
În ceea ce priveşte efectele secundare, datele din literatură arată că fentanylul determină semnificativ mai puţină constipaţie şi sedare comparativ cu morfina 6,7. Şi, nu în ultimul rând, este preferat de pacienţi 7,8,9,10. În concluzie, putem spune că există numeroase avantaje care ar justifica folosirea fentanylului ca alternativă la morfină.
Optimizarea terapiei cu fentanyl transdermic
Şi totuşi, în practică, mulţi medici descoperă că fentanylul transdermal nu dă întotdeauna rezultatele aşteptate. Există multiple cauze care pot duce la rezultate suboptimale în terapia cu fentanyl transdermic, pe care le vom rezuma mai jos. Din start însă trebuie subliniat, mai ales din considerente de siguranţă, că fentanylul transdermic se indică doar la pacienţii care nu sunt opioid-naivi şi au un necesar minim de antialgic major echivalent cu 60 mg/24 ore morfină orală. Din acest motiv, este recomandabil a se efectua iniţial determinarea necesarului de antialgic prin titrarea cu morfină orală după regulile prezentate mai sus.
În primul rând, există o incertitudine asupra calculului dozei echianalgetice de fentanyl, pe care o considerăm cea mai importantă cauză de analgezie suboptimală cu fentanyl. De fapt, chiar şi în prospectul medicamentului original Duragesic® se recunoaşte că doza iniţială de fentanyl transdermic, stabilită pe baza tabelului de conversie recomandat de producător, este prea mică pentru jumătate din pacienţi. De fapt, doar puţin peste 40% dintre pacienţi constată o analgezie suficientă cu prima doză de fentanyl transdermic 11. În plus, când privim tabelul de conversie recomandat de producător, remarcăm intervalele extrem de largi ale dozei de morfină recomandate pentru o doză dată de fentanyl transdermic. Practica din România şi din alte ţări a arătat că acest tabel este un compromis nefericit între nevoia de siguranţă în utilizare şi eficienţa terapeutică, cu compromiterea celei din urmă. Un studiu multicentric de conversie directă de la morfină orală a stabilit un interval net mai redus al palierelor de doză de morfină indicate pentru o anume doză de fentanyl transdermic12. Spre exemplu, plasturele de 25 mcg/h Donner îl recomandă pentru un necesar zilnic de morfină orală cuprins între 30 şi 90 mg, comparativ cu 60-134 mg recomandat de prospect.
De asemenea, tot din dorinţa de a optimiza utilizarea fentanylului transdermic şi a individualiza mai bine dozajul, Breitbard recomandă un algoritm de conversie bazat pe potenţa fentanylului13. Se ştie că fentanylul este de 70-100 ori mai potent decât morfina (fapt confirmat şi de studiul lui Donner)12, iar din considerente de siguranţă a fost aleasă rata de conversie 100:1. Ceea ce, tradus în cifre, înseamnă că 100 mg morfină orală/zi sunt echianalgetice cu 1 mg (1000 mcg) fentanyl/zi. De exemplu, dacă un pacient are un necesar antialgic stabil după titrare de 60 mg morfină orală/zi, acesta ar avea nevoie de o doză echianalgetică de 0.6 mg (600 mcg) fentanyl/zi, ceea ce înseamnă de fapt 600mcg/24ore, adică 600:24= 25 mcg/h. În concluzie, 60 mg morfină orală/zi = 25 mcg/h fentanyl transdermic. Această rată de conversie a fost recent recomandată şi de Twycross14, o autoritate în îngrijirile paliative, iar autorităţile National Health System din Marea Britanie au început deja să o recomande alături de conversia clasică15. Pentru simplificare, se recomandă rata de conversie 2:1 (de la mg morfină orală pe zi la mcg/h fentanyl transdermic), după care doza de fentanyl transdermic obţinută se rotunjeşte în sus sau în jos, în funcţie de: dozajul plasturilor disponibili pe piaţă (25 mcg/h, 50 mcg/h, 75 mcg/h şi 100 mcg/h), starea clinică a pacientului şi prezenţa sau absenţa durerii sub morfină orală. Dacă durerea pacientului este bine controlată cu morfină orală, doza se va rotunji spre plasturele de fentanyl cu doza inferioară, iar dacă durerea nu este controlată adecvat, spre plasturele de fentanyl cu doza superioară. Nu se va schimba doza plasturelui mai repede de 3 zile, iar pacienţii la care se constată o creştere abruptă a dozei de antialgic vor fi rotaţi pe un alt opioid. Esenţială pentru succesul terapeutic este doza pentru puseul dureros, care este de 1/6 din doza totală pe 24 ore şi se repetă de câte ori este nevoie. Din păcate, nu dispunem în România de fentanyl pentru durerea incidentă (breakthrough), care este disponibil în alte ţări sub formă de acadele sau spray nazal, şi care are o latenţă de doar 5 minute până la apariţia efectului terapeutic, comparabilă cu administrarea iv! Spre comparaţie, morfina orală cu eliberare imediată necesită aproximativ 30 minute până la apariţia efectului antialgic.
O a doua cauză importantă de analgezie suboptimală cu fentanyl transdermic o constituie selecţia inadecvată a pacienţilor. Iar criteriul cel mai important de selecţie este bazat pe particularităţile farmacocinetice ale sistemului transdermic, care prezintă un debut lent al acţiunii, la aproximativ 12 ore de la aplicare, cu atingerea nivelului terapeutic la 24 ore şi a unei concentraţii stabile frecvent la aproximativ 72-96 ore de la prima aplicare. Deşi comod, cu aplicare doar la 3 zile (deşi există un subgrup de pacienţi care necesită schimbarea la 48 ore datorită unei metabolizări accelerate), este puţin maniabil şi, ca urmare, nu este indicat pentru pacienţii cu un necesar antialgic cu modificare rapidă. La fel, pacienţii cu variaţii importante ale intensităţii durerii pe parcursul unei zile sau care au doar dureri episodice, chiar severe, nu sunt de ales. Pacienţii cei mai potriviţi pentru fi trataţi cu fentanyl transdermic sunt aceia care prezintă durere moderată sau severă, dar relativ stabilă. Un alt subgrup de pacienţi eligibili pentru terapia cu fentanyl transdermic este reprezentat de pacienţii aflaţi în tratament cu alte opioide de treaptă III, care au experimentat efecte adverse greu de controlat (în mod special constipaţia şi sedarea). Iar a treia indicaţie este reprezentată de pacienţii la care, din diferite motive (vărsături, disfagie completă prin tumori digestive sau ORL etc.), calea orală este imposibil de folosit.
Nu în ultimul rând, educaţia pacienţilor rămâne o cauză importantă de eşec la terapie, fiind crucială pentru a obţine un control bun al durerii folosind fentanyl transdermic. Câteva lucruri trebuie subliniate pentru fiecare pacient în parte:
- Nu se secţionează niciodată plasturele!
- Atenţie la modul de lipire a plasturelui – pe zonă cât mai plată, uscată, neiradiată!
- Atenţie la expunerea plasturelui la căldură, care poate mări incontrolabil rata de absorbţie!
- Atenţie la notarea exactă a orei şi zilei aplicării!
- A nu se uita să se dezlipească plasturele anterior!
Prin respectarea tuturor acestor reguli simple (dozaj corect, alegere corectă a pacientului şi, respectiv, instruirea pacientului), pacienţii noştri vor putea profita la maxim de tratamentul cu fentanyl transdermic, un medicament valoros şi modern în tratamentul durerii cronice din cancer. Şi poate nu este lipsit de relevanţă să amintim, în încheiere, că fentanylul transdermic este cel mai prescris opioid în unele ţări europene (Austria, Croaţia, Italia, Spania), iar în marea majoritate a celorlalte este pe unul din primele trei locuri16.
BIBLIOGRAFIE:
- 1. Donnelly S, Walsh D. The symptoms of advanced cancer. Semin Oncol. 1995; 22: 67-72.
- 2. D. Doyle, G. Hanks, N. Cherny, K. Calman. Oxford Textbook of Palliative Medicine, 3rd edition, Oxford University Press, 2005; 8.
- 3. Zech DFJ, Ground S, Lynch J. Validation of WHO guidelines for cancer pain relief: a 10 –Year prospective study, Pain 1995; 63:65-67.
- 4. D. Doyle, G. Hanks, N. Cherny, K. Calman. Oxford Textbook of Palliative Medicine, 3rd edition, Oxford University Press, 2005; 316-336.
- 5. Howard S. Smith. Current Therapy in Pain, Saunders/Elsiever Philadelphia, 2008; 409-410.
- 6. Staats PS, Markowitz J, Schein J. Incidence of constipation associated with long-acting opioid therapy: a comparative study, South Med J. 2004 Feb;97(2):129-34.
- 7. Ahmedzai S, Brooks D, TTS-Fentanyl Comparative Trial Group Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: Preference, efficacy, and quality of life, Journal of Pain and Symptom Management 1997, 13(6): 254-261
- 8. van Seventer R, Smit JM, et al. Comparison of TTS-fentanyl with sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate pain. Curr Med Res Opin. 2003;19(6):457-69.
- 9. Iconomou G, Viha A, et al. Transdermal fentanyl in cancer patients with moderate-to-severe pain: a prospective examination. Anticancer Res. 2000 Nov-Dec;20(6C):4821-4.
- 10. Milligan K, Lanteri-Minet M, Borchert K, et al. Evaluation of long-term efficacy and safety of transdermal fentanyl in the treatment of chronic non-cancer pain. J Pain 2001; 2: 197-204
- 11. Mary Lynn McPherson, Demystifying opioid conversion calculations: a guide to effective dosing, Amer Soc of Health System 2010; 83-106.
- 12. Donner B, Zenz M, Tryba M, et al. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain. Pain. 1996;64:527–534.
- 13. Breitbart W, Chandler S, Eagel B, et al. An alternative algorithm for dosing transdermal fentanyl for cancer-related pain. Oncology. 2000;14:695–705.
- 14. Twycross R, Wilcock A (eds). Palliative Care Formulary. 3rd Edition. Accessed online at www.palliativedrugs.com 10/02/10
- 15. Emma Templeman, How should conversion from oral morphine to fentanyl patches be carried out?, South West Medicines Information and Training. Accessed online at http://www.nelm.nhs.uk 24/02/11
- 16. Centeno C, Clark D, Lynch T, Rocafort J, Greenwood A, Flores LA, De Lima L, Giordano A, Brasch S, Praill D. EAPC ATLAS OF PALLIATIVE CARE IN EUROPE. IAHPCPress, Houston, 2007.
